陆舜教授领衔多中心前瞻性临床研究,证实分子克隆在靶向治疗中的疗效预测价值

发布时间: 2020-11-26 08:51:42   点击量:

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导读 -

肿瘤是异质性疾病,不同肿瘤细胞携带不同突变,构成不同的克隆。早期肿瘤已通过多区域组织采样的研究方法,揭示了肿瘤克隆性、异质性、肿瘤进化等多个肿瘤本质性问题,为临床诊疗的发展提供了重要思路。晚期肿瘤由于多区域组织采样临床可行性差,有待通过创新的研究方法,去验证与解答其分子克隆。

近日,Clinical Cancer ResearchCCR,IF=10.11)期刊发表了上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔的全国多中心前瞻性临床研究(NCT03059641),首次展示了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的分子克隆情况,证实分子克隆在靶向治疗中的疗效预测价值[1]
据悉,该研究由全国14个临床中心与吉因加合作完成,研究团队基于300例晚期初治NSCLC病例,采用吉因加1021基因大Panel进行肿瘤组织和ctDNA样本对检测,分析晚期NSCLC的分子克隆结构。该研究证实了吉因加大Panel检测的准确性,并发现晚期NSCLC并非所有的EGFR突变都位于主克隆,位于亚克隆的EGFR突变显著影响靶向药物的疗效(PFS HR = 0.46/0.13),提示这部分患者可能需要靶向联合其它治疗。值得注意的是,研究还前瞻性地证实了EGFR突变在持续的ctDNA动态监测中清除与否,是独立的靶向治疗疗效预测因子。


主要研究结果

该研究入组了300例晚期初治NSCLC患者,其中270例患者成功获取了组织和ctDNA样本对,并完成了吉因加1021大Panel检测。结果显示,EGFRALK等靶点突变检测一致性为83.3%-100%,组织和ctDNA均有单独检出的靶点,提示双样本共检测可以帮患者找到更多靶向药物治疗的机会。进一步临床特征分析发现,若患者的转移病灶局限在胸腔内,则ctDNA靶点检出率明显下降(83.5% vs. 70.8%, p = 0.01)(图1)。
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1. 组织和ctDNA检测一致性高,是否胸腔外转移影响ctDNA检出率。

临床转化应用:

初诊晚期NSCLC患者仅检测组织,仍有部分患者会错失靶向治疗机会;若患者有胸腔外转移,穿刺组织 + ctDNA样本对检测是更全面客观的选择;结合前期对于胸水的研究[2],若患者的转移局限于胸腔内,穿刺组织(+胸水)检测可能是更高效实惠的选择。

研究团队进一步对121例EGFR-TKI治疗的患者进行了EGFR克隆性分析,发现根据ctDNA检测结果,76.6%的EGFR位于主克隆(图2),这些患者使用EGFR-TKI的疗效,显著优于EGFR位于亚克隆的患者(11 vs 10 月, HR = 0.46, p = 0.02)。当组织和ctDNA检测均判定EGFR位于主克隆或亚克隆时,差异则更加显著(11 vs 6 月, HR = 0.13, p = 0.003)(图3)。
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图2. 晚期NSCLC的EGFR突变并非均位于主克隆。

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3. EGFR突变克隆性可预测靶向治疗疗效。

对121例患者进一步单因素分析发现,除了EGFR克隆性,TP53突变和动态监测过程中EGFR清除均能影响EGFR-TKI的疗效。然而,多因素分析发现,只有EGFR克隆性和EGFR清除是独立的预测因子(表1)。

表1. 多因素分析结果提示EGFR克隆性和EGFR清除是独立的靶向治疗疗效预测因子。

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临床转化应用:

基于大Panel的双样本检测,可以明确晚期NSCLC患者的分子克隆结构。EGFR突变位于亚克隆的患者,以及连续动态监测过程中EGFR靶点未被清除的患者,可能需要考虑靶向联合化疗或抗血管治疗等方案,提高临床获益。



结 语

该前瞻性研究创造性地使用ctDNA和组织样本对的检测策略,证实了分子克隆在靶向治疗中的预测价值,为临床靶向治疗精细化管理提供了思路。同时,研究也系统性验证了吉因加大Panel在中国晚期肺癌人群靶向治疗中的应用价值。相信在各方的努力下,让合适的病人在合适的时间选择合适的检测,肿瘤的诊疗会更加精准,更加有效。


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